Les effets indésirables éventuels de la vaccination contre l'hépatite B sont communs à de nombreux vaccins : rash cutané, troubles digestifs, vertiges... Il s'agit d'effets mineurs, rares et réversibles. Il a été évoqué une possible relation de causalité entre la vaccination contre l'hépatite B et l'apparition de maladies du système nerveux central (comme la sclérose en plaques). Cette relation reposait initialement sur la description de cas isolés d'apparition de la maladie chez des patients préalablement vaccinés contre l'hépatite B.
Les études dites "cas-témoins" (comparaison entre la fréquence des cas de sclérose en plaques chez des personnes vaccinées et chez des personnes non vaccinées contre l'hépatite B) n'ont pas réussi à mettre en évidence une liaison significative entre la vaccination contre l'hépatite B et la survenue de cas de scléroses en plaques.
Compte tenu du bénéfice important de la vaccination par rapport au risque théorique d'apparition d'une maladie comme la sclérose en plaques, la vaccination est recommandée. Enfin, rappelons que la France est le seul pays d'Europe où le risque d'effets indésirables post-vaccinaux a connu un emballement médiatique. Pour cette raison, la couverture vaccinale contre l'hépatite B n'a jamais atteint 30 % chez les nourrissons, alors qu'elle dépasse les 90 % en Allemagne ou en Italie. Certaines décisions de justice ont été interprétées comme la preuve de la responsabilité du vaccin, car des professionnels de santé ont été indemnisés pour la survenue d'affections survenues après la vaccination contre l'hépatite B. En réalité, la vaccination contre l'hépatite B étant obligatoire en France, il y a présomption d'imputabilité du vaccin sans nécessité d'apporter de preuve.